双相抑郁症的新选择「研究速递」
FDA正在审查Lumateperone(商品名Caplyta)治疗双相抑郁症的3个对照试验。研究结果尚未公布，但其基本框架已在会议上发表。以下是我们目前所知的情况。
临床试验
这3项试验都是针对双相I型和双相II型抑郁症的大型、随机、安慰剂对照、四盲试验。第一个试验结果为阴性，但lumateperone在接下来的2个试验中有作用，效应值较小(0.27-0.56)。与双相抑郁的其他非典型药物一样，lumateperone的疗效早在第1周就显现出来了(表1)。
表1 lumateperone治疗双相抑郁症的研究
在多中心研究中，阴性结果是一个常见的问题，比如这个涉及58个中心的研究。当每次入院只照顾少数患者时，医护人员往往会给这些患者更多的时间和关注。这就夸大了安慰剂反应，能达到一般阳性试验中安慰剂反应的1.7倍。
阴性结果并没有阻碍其他非典型药物的批准，如卡利拉嗪用于双相抑郁症。但如果FDA发现其2个阳性研究的缺陷，lumateperone可能无法通过终点。
这些试验需要注意II型双相障碍，它与I型双相障碍一起被包含在每个试验中。在批准用于双相抑郁的4种非典型药物(卡利拉嗪、鲁拉西酮、喹硫平和奥氮平-氟西汀合剂)中，只有喹硫平和卡利拉嗪在双相II型抑郁症中得到了广泛研究，而且只有喹硫平研究是阳性结果。表2列出了用于双相抑郁的5种非典型抗精神病药物。
表2 非典型抗精神病药物治疗双相抑郁症
非典型抗精神病药物 | 双相障碍的适应症 | 剂量注意事项 |
卡利拉嗪 | 双相抑郁（1.5-3mg/d），躁狂和混合状态（3-6mg/d）。 | 在大多数研究中，1.5mg/d与3mg/d的疗效类似。 |
Lumateperone | 未获批，但在双相I型和II型试验中具有积极作用（42mg/d）。 | 起始剂量与目标剂量相同，睡前服用耐受性更好。 |
鲁拉西酮 | 双相抑郁成年患者（20-120mg/d），≥12岁儿童（20-80mg/d）。对具有混合特征的重度抑郁有疗效（20-60mg/d），但属于超说明书使用。 | 双相抑郁的常用剂量是40-60mg/d。有证据表明，在在120mg/d时具有剂量依赖性反应。与餐同服，必须和≥350卡路里的膳食一起吃才能吸收。 |
奥氮平-氟西汀合剂 | 双相抑郁（12/50mg/d:6mg奥氮平/25mg氟西汀）。奥氮平批准用于单药治疗躁狂和混合状态（5-20mg/d）。 | 奥氮平单药不能用于双相抑郁。 |
喹硫平 | 双相抑郁（300mg/d），躁狂和混合状态（400-800mg/d）。 | 相较于速释剂，喹硫平缓释剂更不容易引起体位性低血压，两种剂型对双相抑郁症都有效。 |
当把双相障碍分为I型和II型亚组时，Lumateperone有利试验的结果仍然是阳性的。第四项试验正在进行中，该试验将在第三组患者中测试该药物：具有混合特征的单相抑郁症。目前，只有鲁拉西酮在该患者组方面有可靠的数据。
Lumateperone治疗双相障碍
Lumateperone是一种5-HT2A拮抗剂，其机制与阿塞那平、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平以及米氮平和曲唑酮相同。与其他抗精神病药物不同的是，它与多巴胺D2受体的亲和力较低，它的D2占有率是39%。相比之下，次低的是氯氮平和喹硫平，占比为60%，大多数其他抗精神病药物的占比均在60%以上。
到目前为止，D2受体的低占有率已经转化为较低的静坐不能和锥体外系副作用发生率，这一益处也延伸到双相临床试验中。
这一特征类似于匹莫范色林（pimavanserin)，它是一种低多巴胺占有率的抗精神病药物，是5-HT2A反向激动剂(“反向激动剂”不会阻断受体，但会导致其以与激动剂相反的方式发挥作用)。匹莫范色林已获FDA批准用于治疗帕金森氏症所致的精神病，在一项大型、随机、安慰剂对照增强试验中，它也显示出了治疗抑郁症的潜力。
Lumateperone在双相障碍领域有一些缺点。这种药物价格昂贵，从未在躁狂症中进行过测试，而且仅在精神分裂症中获得FDA批准。如果获批，其相对于其他非典型抗精神病药物的主要优势可能是耐受性。
在短期双相抑郁症研究中，以及长达一年的精神分裂症研究中，Lumateperone的静坐不能、体重增加、代谢紊乱和催乳素血症发生率较低。它的主要副作用是嗜睡、恶心、口干和头晕。起始剂量与目标剂量相同，并与精神分裂症剂量相同：42mg qd。
总结
如果获批，lumateperone将至少带来双相治疗所需的两个益处：双相II型抑郁症的疗效和合理的耐受性。对其他药物没有反应的中度至重度双相抑郁症患者，lumateperone是值得考虑的一种选择。
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